药剂学英文翻译

装载硫酸长春新碱和盐酸维拉帕米的PLGA纳米粒:颗粒巨细和药物包封率系统查究 摘要 通过结合O/W乳化溶剂蒸发法和盐析法造备同时装载硫酸长春新碱 (VCR)和盐酸维拉帕米(VRP)的PLGA(聚乳酸羟基乙酸共聚物)纳米粒...

装载硫酸长春新碱和盐酸维拉帕米的PLGA纳米粒:颗粒巨细和药物包封率系统查究 摘要 通过结合O/W乳化溶剂蒸发法和盐析法造备同时装载硫酸长春新碱 (VCR)和盐酸维拉帕米(VRP)的PLGA(聚乳酸羟基乙酸共聚物)纳米粒。对十 个独立的过程参数和两种原料性子举行系统性评估,以改善两种疏水性低分子药 物进入PLGA纳米粒,并减幼纳米粒粒径。为增强药物包封率,以及减幼粒径的研 究实质席卷PLGA的分子量(MW),PLGA中乳酸和羟基乙酸的比例(L!G),PLGA 的浓度,PVA(聚乙烯醇)的水解度和聚合度,PVA的浓度,VCR(硫酸长春新碱) 和VRP(盐酸维拉帕米)两种药物的初始含量,丙酮和二氯甲烷的体积比,水相 pH值,水相盐浓度,水相和有机相体积比,超声时光,超声功率以及有机溶剂去 除率。纳米粒造备的最佳配方:亚微米巨细为111。42。35 nm, 3,地分散度为0。0620。023, 3。通过透射电子显微镜观察纳米粒可得出纳米粒极度表现球形。纳米粒通过超声法造得,高效液相色谱法(HPLC)测定VCP和VRP包封 率差别为55。354。22%和69。475。34%(n 闭键词硫酸长春新碱;盐酸维拉帕米;聚乳酸聚羟基乙酸;纳米粒;水/ 油;盐析法 1、导言 化疗药物的耐药性是肿瘤调养中的一个严重问题。硫酸长春新碱是一种有用 的化疗药物,对席卷艾滋病并发卡波济赘瘤正在内的各种肿瘤均有用(Rowinsky Donhower,1996)。但是,因为P-糖蛋白,多药耐药相干蛋白1(MRP1), MRP2和MRP3介导的表排作用,许多癌细胞对VCR不敏感(Ambudkar et al。, 2003; Borst et al。, 2006)。由多药耐药相干蛋白1(MDR1)基因编码的P-糖蛋白过表 达是使用VCR调养肿瘤的严重障碍之一(Barthomeuf et al。, 2005)。据报道,一 种该通道阻滞剂,盐酸维拉帕米(VRP)正在体表能浓度约为5–10 M时能齐备回旋因为P-糖蛋白惹起的耐药性 (Huang et al。, 1999)。但是,当体内VRP血药浓 度抵达1–2 M时会出现急急的血汗管毒性。(Ozofset al。, 1987)同时,VCR 举行全身给药时也会出现急急的神经毒性 (Marinina et al。, 2000)。一种低浸 VRP和VCP毒性的方法是将两种药物包裹正在纳米粒中,而这种纳米粒能靶向抵达肿 瘤组织或细胞,从而变更其正在体内的散布。Julia等发明抗癌试剂的注入顺次和 逆转剂对耐药逆转效果有影响。咱们前部分查究也声明,同时注入VCR和VRP有更 好的调养效果。所以,将VCR和VRP更适合同时包裹到纳米粒中,两种药物正在体内 可同时通报。 本查究中,选择聚乳酸聚羟基乙酸共聚物(PLGA)为载体,PLGA造备的生物 可降解的纳米粒正在各种与药物通报系统中宽泛应用 (Jain, 2000; Vert, 1996)。 近二十年来,PLGA因为其良好的生物相容性以及生物可降解性而得到了宽泛的闭 (Jain,2000)。目前已有PLGA纳米粒包裹疏水性药物查究的文献 (Budhian et al。, 2007; Teixeira et al。, 2005)。因为PLGA分子的疏水性,使得PLGA包裹 疏水性药物相对更容易。但是,目前使用适宜造备方法造备拥有较高包封率的 PLGA纳米粒负载是疏水性药物照旧是一个挑战。大部分闭于PLGA纳米粒负载疏水 性药物的报道着重于将大分子包裹入PLGA纳米粒,如蛋白质和多肽(Choi Park,2006; Chong et al。, 2005; Lamprecht et al。, 2000),而缺乏PLGA纳 米粒负载低分子量药物的报道。常见报道中造备纳米粒装载低分子量药物的席卷 纳米粒浸淀法(Barichello et al。, 1999; Bilati et al。, 化法(Saxenaet al。, 2004; Tewes et al。, 2007),W/O单乳化法(Niwa et al。, 1995)和W/O/W复合乳化法(Dillen et al。, 2006; Tewes et al。, 2007, Ubrich et al。, 2004)。其中,O/W单乳化法是得到高包封率最难题的方法,惟有Saxena 等(2004)成功造备PLGA纳米粒负载中性分子形式的多柔比星,包封率抵达95%。 基于以上琢磨,本查究中采用O/W单乳化法将两种疏水性药物(VCR和VRP) 包裹到PLGA纳米粒中,以提高药物包封率。对处方参数举行系统查究;所以,通 过优化处方可得到纳米粒预期的少许性子如较高的药物包封率和幼的粒径。随 后,对其理化性子的评估可提供少许对体表细胞试验和体内查究合用的信息。 2、原料和方法 2。1 原料 不同类型的PLGA(见图1A)购买于中国山东工程学院医用高分子系。六种不 同水解度和聚合度的聚乙烯醇(PVA)购买于好笑丽国际贸易有限公司(中国)。 VCR购买于广州环叶造药有限公司(中国广州)。VRP来自焦点药业有限公司 (中国田径)。其他统统化学品和试剂均为试剂级。 2。2 盘算纳米粒 使用改进过的O/W单乳化溶剂蒸发法造备PLGA纳米粒负载的VCR和VRP(Niwa et al。, 1993; Niwa et al。, 1994) 。有机相席卷溶解正在丙酮和二氯甲烷混合 溶剂的PLGA高分子和药物。水相为PVA溶液。正在冰浴中通过探头式超声仪(JY88-II ultrasonic processor, China)将有机相和水相超声乳化。蒸发去除有机相,使 载药PLGA纳米粒(VV-PLGA-NPs)留正在水中形成混悬液。 本查究中,对各种过程参数以及席卷纳米粒粒径和药物包封率正在内的聚合物 性子经行评估,其中席卷:PLGA分子量(MW),PLGA中乳酸和羟基乙酸的比例(L: G),有机相中PLGA的浓度,PVA的水解度(HD)和聚集度(PD),水相中PVA的 浓度,VCR和VRP的初试量,丙酮和二氯甲烷的体积比(A/D),水相pH值,水相 的盐浓度,水相和有机相的体积比(W/O),超声时光,超声功率以及有机溶剂 去除率。除其余说明,统统试验均正在保持一个变量,而其他参数稳固的尺度下进 行:PLGA 50!50浓度为20 mg/ml,分子量(MW)为15 kDa,有机相为1。5mL丙酮 和二氯甲烷(体积比v/v为1!2)混合溶液,其中VCR浓度为54μ M,VRP浓度为20mM, 4。5mL1%的PVA205溶液行动水相。水相与有机相体积比为3!1,聚合物和药物质量 比(PLGA:VRP,w/w)为2!1。正在50W功率下超声30s。有机混合溶剂正在37 压蒸发。统统纳米粒组别均起码造备三份。2。3 VCR和VRP包封率的测定 将上清液中溶解的VCR和VRP与纳米粒分离,将纳米粒混悬液正在4 ,223 000 g下超声1h(Optima MAX-E Ultracentrifuge, Beckman Coulter Inc。, USA)。 去除上清液,用水洗涤纳米粒浸淀两次,以去除吸附的药物。洗涤溶液通过 上述离心举行清除,然后,向浸淀加入5mL丙酮,涡旋5min。正在76g下离心10min (TGL-16G Centrifuge, Anting Scientific Apparatus Co。, Ltd。, Shanghai, China),取20μ L上清液注入Agillent 1100液相色谱中测定包裹进纳米粒中VCR 和VRP的确实含量。使用Diamonsil C18 柱举行分离,流量为1。0 mL/min,正在278nm 举行检测。统统分析均正在37 下举行,测定纳米粒混悬液中VCR和VRP的总含量, 将500μ L纳米粒混悬液与4。5 mL乙腈超声混合,然后76g超速离心10min,HPLC 测定浓度。VCR和VRP的包封率差别可由包裹进纳米粒中的VCR和VRP的确实含量与 纳米粒混悬液中VCR和VRP的总含量之比而得。本实验包括三组平行实验。 2。4 粒径和zeta电位 粒径和多分散指数由纳米激光粒度仪ZS90(Malvern Instruments Ltd。, Malvern, UK)测定光子相干光谱(PCS)而得。粒径测定一式三份,25 水稀释纳米混悬液,1/100(v/v)测定,多分散系数周围为0~1之间。Zeta电位正在25 下用1mM NaCl溶液稀释上述稀释倍数举行测定,每份测定举行三次。 2。5 透射电子显微镜(TME) 分析之前,样品依据稀释1!5,并用2%(w/v)磷钨酸染色30s,置于铜格网 上举行观察。 2。6 数据分析 多元数据分析师由正在社会科学统计软件(SPSS V13。0, SPSS Inc。, Chicago, USA)上举行多元线性回归计算所得。 结果与讨论图1各过程参数和与纳米粒均匀直径和药物包封率相干的聚合物性子的影响,席卷PLGA的分 子量与PLGA中乳酸:羟基乙酸比例(A),有机相中PLGA浓度(B),PVA的水解度和聚合度 (C),水相中PVA浓度(D),VCR和VRP的初始浓度(E),丙酮-二氯甲烷混合溶剂体积比 (F),水相pH值(G),水相盐浓度(H),水/油体积比(I),超声时光(J),超声功 率(K)和有机溶剂去除率(L)(n=3)。EEC和EEV差别是VCR和VRP包封率的缩写 3。1 造备中各种变量对造备性子的影响 3。1。1 影响VV-PLGA-NPs均匀直径的要素 本查究中调查了14个造剂均匀直径的影响结果。结果见图1(A VV-PLGA-NPs的均匀直径随PLGA分力量(MW),PLGA浓度,PVA的水解度(HD),PVA的聚合度(PD)和NaCl浓度加添而加添,但随PVA的浓度,丙酮和二氯甲烷的 体积比(A/D),超声时光和有机溶剂去除率加添而减幼。从表1,咱们能够得出 结论PLGA中聚乳酸与聚羟基乙酸之比L!G,药物初始浓度,水相pH值,超声功率 对均匀直径没有明显影响。数据分析的结果呈现,PLGA的浓度,PVA的水解度(HD), PVA的聚合度(PD),丙酮和二氯甲烷的体积比(A/D),NaCl浓度是控造粒径的 严重要素(p 各造备参数与与纳米粒均匀粒径以及包封率之间的闭系造备参数 均匀粒径 VCRVRP PLGA分子量 PLGA中乳酸与羟基乙酸比 PVA水解度(HD) PVA聚合度(PD) 丙酮/二氯甲烷体积比 代表正相干,-代表负相干,0 代表不相干, 代讲明显影响 图1A显示,均匀直径随PLGA分子量(MW)加添而薄弱增大,与Budhian等(2007) 报道的结果保持同等。该征象或者是因为内部相的粘度加添所致,所以减少净剪 应力以致粒径加添。 图1B显示,纳米粒的均匀直径随PLGA浓度加添而加添(p 0。05)。加添PLGA的浓度导致有机相粘度加添,所以,减少净剪应力推动液滴形成较大粒径纳米粒。 其它,PLGA的浓度导致有机相粘度加添,所以,减少净剪应力推动液滴形成 较大粒径纳米粒。又有,跟着PLGA的量加添,PVA或者无法充分覆盖液滴表面, 以致有机溶剂增发时液滴合并,去除有机溶剂后纳米粒聚合。 PVA等级可明显影响纳米粒的均匀直径(Murakami等, 1997),PVA的聚合度 加添也可显著使均匀直径加添(图1C)(p 0。05)。拥有高水解度(HD)的PVA含有巨额羟基,正在分子之间或分子内部可形成氢键。通过氢键正在分子内形成较强 连接导致水相粘度加添(Hong et al。, 2001; Lewandowska et al。, 2001; Li et al。, 2000; Lyoo et al。, 2003),这使得因为净剪应力加添,从而液滴正在连续 能量中破裂,导致粒径加添。同时,因为纳米粒表面分子键较强的氢键连接或者 导致纳米粒合并,从而加添纳米粒的均匀直径。Murakami等(1997)报道过的正在 PVA高水解度(HD)中纳米粒粒径的减幼与本查究中得出的结果不同。这种矛盾 或者是由于,他们所测粒径是用1。0μ 滤膜除去合并的液滴,而本查究则没有去 除这些合并的液滴。加添PVA的聚合度(PD)可加添连续相的粘度,从而得扫更 大的纳米粒。与此相反,PVA浓度加添然而纳米粒均匀直径减幼(图1D),这与 Sahoo等(2002)结果同等。正在高浓度时,PVA正在有机溶剂/水界面定向排布,可 低浸表面张力(Galindo-Rodriguez et al。, 2004),可导致乳化时正在恒定能量密 度下明显减幼净剪应力,(Nandi et al。, 2001; Tesch Schubert,2002) 并且促使更幼乳滴的形成。所以,纳米粒的均匀直径随PVA浓度加添而减幼。但 表部水相的粘度随PVA浓度加添而低浸,随即粒径因为净剪应力减幼而增大。本 查究中纳米粒均匀直径随PVA浓度的变更趋势,严重得益于表面张力的减少甚于 粘度加添。正在高浓度是,巨额PVA足以齐备覆盖乳滴表面。所以,正在去除有机溶 剂时,PVA可避免液滴的合并,从而形成更幼的纳米粒。去除有机溶剂后,PVA 分子可物理性地包裹纳米粒表面(Boury et al。, 1995; Galindo-Rodriguez et al。, 2004),然后巨额羟基延迟到连续相中举行水合,所以正在表面形成一层水化 层以拦阻纳米粒聚集。 图1F显示,纳米粒均匀直径随丙酮和二氯甲烷的体积比(A/D)加添而明显 增大(p 0。05),该结果与文献同等(Niwaet al。, 1993; Niwa et al。, 1994)。 巨额丙酮正在神速分散到表部水相以致界面张力明显低浸,从而减幼粒径。 图1H显示,均匀粒径正在NaCl浓度加添到150mM之前而略有增大,随后随NaCl 浓度进一步加添而明显增大(p 0。05),由此声明NaCl可盖面表部水相粘度,进而变更纳米粒粒径。正在0mM-150mM浓度之间,NaCl对水相粘度没有显著影响,而 正在NaCl浓度正在300-600mM之间,水相粘度显著加添,而从是粒径明显增大。 图1I显示,跟着W/O体积比的加添,纳米粒均匀粒径开始低浸,随后加添。 正如上述讨论的PVA量的加添,使界面张力减幼,从而使粒径低浸,同样,跟着 W/O体积比加添,使界面张力减幼,使粒径低浸。另一方面,系统体积加添,由 于表部能量输入,可导致净剪应力低浸,从而导致粒径加添(Mainardes Evangelista,2005)。粒径巨细由W/O体积比的两个比赛性结果,也便是说,粒 径开始减幼是由于前者比后者更有上风,而后加添是由于后者优于前者。 图1J显示,均匀直径随超声时光加添,开始减幼,然后抵达平衡,这与文献 报道结果类似(Kwon et al。, 2001; Mainardes Evangelista,2005)。跟着 更长的超声时光(30s),乳化过程中最大能量开释,以致更幼纳米粒的形成, 这与纳米粒最终粒径直接相干。与此相反,图1K显示超声功率简直对均匀粒径没 有影响,这或者是由于超声功率正在30W时超声30s足以抵抗界面张力,正在超声时光 必定,再增大超声功率对粒径没有显著影响。 有机溶剂去除率对纳米粒粒径有显著影响(图1L)。跟着有机溶剂去除率的 加添,有机溶剂正在短时光内神速被去除,以致纳米粒的合并于聚集,从而低浸平 均粒径。该结果与文献(Lamprecht et al。, 2001; Mainardes Evangelista,2005)结果同等。 3。1。2 影响VV-PLGA-NPs包封率的各种要素 咱们之前的细胞试验声明,浓度为10μ M的VRP和0。020。02μ M的VCR可齐备逆 转BEL-7402(由P-糖蛋白过表达)的多药耐药性。上述实验中VCR与VRP之比为 1/500,但VCR的包封率比VRP的包封率低,所以正在尺度过程中VCR/VRP的摩尔比定 为1/250。 图1(A~L)和表1所刻画,VCR的包封率与VRP保持同等。两种药物包封率与 PLGA的分子量(MW),PLGA中乳酸与羟基乙酸之比(L!D),PLGA的浓度,PVA 的水解度(HD),PVA的聚合度(PD),丙酮和二氯甲烷的体积比(A/D),水相 pH值,NaCl浓度以及有机溶剂去除率呈正相干;而与PVA浓度,药物初始浓度, W/O体积等到超声时光呈负相干。超声功率对两种药物的包封率没有明显影响。 多元线性回归分析结果显示,PLGA浓度,PVA的水解度(HD),药物初始浓度, 水相pH值,NaCl浓度,W/O体积比是正在形成包裹巨额VCR和VRP的粒子的严重变量 0。05)。PLGA的性子能影响药物包封率(图1A)。当PLGA中乳酸的量加添,药物与PLGA 的彼此作用或者加添((Budhian等,2005;Seo等,2003),从而使包封率加添。 当PLGA的分子量(MW)加添,两种药物的包封率均略微加添,这讲明PLGA分子量 (MW)或者对药物彼此作用有影响,固然曾报道PLGA的分子量(MW)对包封率没 有影响((Fonseca等,2002)。 PLGA浓度加添使两种药物的包封率显著加添(图1B)(p 0。05),这或者是因为粘度的加添。加添粘度可使药物扩散到水相中的阻力增大,从而使药物包 裹正在纳米粒中。其它,纳米粒粒径的加添可使药物包封率加添(Budhian 2007)。粒径与PLGA浓度加添,能延长药物从有机相到水相的扩散途径,从而低浸通过扩散导致的药物耗费,从而加添药物包封率。 加添PVA的水解度(HD)是两种药物包封率加添(图1C)(p 0。05),这或者是以下三方面原故。首先,加添PVA的水解度(HD)导致水相粘度加添,形 成大粒径纳米粒。正如上述讨论,大粒径纳米粒具有更高的药物包封率。第二, PVA的羟基吸附到相同纳米粒表面,通过更强的分子间或分子内彼此作用正在纳米 粒表面形成薄膜。该薄膜可延缓药物扩散到水相,从而减少药物耗费。第三,粘 度加添可低浸药物扩散到水相,从而加添包封率。同样,PVA的高聚合度(PD) 导致高的包封率(图1C),同样是因为纳米粒的大粒径所致。相反,包封率随PVA 浓度加添而消浸,这或者是因为粒径的减幼所致。其它,随之PVA浓度加添,正在 乳化过程总,两种药物分子可神速分离出进入水相,少量药物照旧正在乳滴中与 PLGA彼此作用,包封率所以低浸。 加添药物初始含量可使两种药物包封率低浸(p 0。05),则这或者是因为包正在纳米粒中VCR和VRP两种药物的量正在非线中所示。跟着 链中药物的初始含量加添,有机相中药物浓度加添,更多药物分子与PLGA彼此作 用,导致VCR和VRP的包封量加添。除此以表,药物的包封量的加添与药物初始量 加添不可比例,所以包封率低浸。 VCR初始浓度与包封率的闭系当丙酮和二氯甲烷的体积比(A/D)加添,两种药物的均匀包封率开始逐步 加添,然后快速消浸(图1F)。这或者是因为丙酮和二氯甲烷的体积比(A/D) 的告便了两种药物正在有机相中的散布。未来声明该假设,正在五中不同丙酮和二氯 甲烷的体积比(A/D)中举行查究的两种药物正在有机相中的散布与图1F中所示一 致。该实验如下:构成固定的药物溶于1。5mL不同比例的丙酮-二氯甲烷混合溶液 中,与不含PVA的水相混合,冰浴中50W超声30s。然后混合溶液76g离心10min, 取上清液正在HPLC分析得到水相中VCR和VRP的现实含量。则可计算VCR和VRP正在有机 相中的比例与投入药物之比。如图4所示,两种药物的包封率显著随丙酮-二氯甲 烷的体积比(A/D)变更而变更,这严重是药物正在有机相中的含量变更所致。、 丙酮和二氯甲烷体积比与有机相药物和药物总投入之比的闭系水相的PH值可显著影响两种药物的包封率(图1G)(p 0。05)。VCR和VRP差别含有硫酸根和盐酸根,是药物分子拥有亲水性。因为其水溶性,导致了该研 究中的包封率更低。正在乳化过程和溶剂蒸发过程中,药物分子神速从有机相散布 到水相中,使惟有极少VCR和VRP能余留正在高分子中。为了加添这两种水溶想药物 的包封率,该查究接下来使器具有不同pH值的表向,其中表向pH值使用NaOH调节。 结果见图1G。随水相pH值加添,包封率的变更趋势与文献报道同等(Govender 1999;Song等,1997)。水相的pH值加添,两种药物的包封率开始渐渐加添, 然后抵达平衡,抵达最大值是,pH值为10。2。当水相pH值加添,两种药物的电离 水准或者低浸(Govender等,1999),并且更多的药物分子无法电离而保存正在疏 水纳米粒中,从而加添药物包封率。正如图1G中显示,正在pH值为10。2是能得到两 种药物更高的包封率,然而,碱性水溶液中和促使PLGA的降解,同时不适于静脉 打针。所以,所选的水相最佳pH值为7。4。 盐析和乳化溶剂蒸发结合的方法能够进一步加添两种药物的包封率。本查究 中,选择NaCl代替CaCl2(Perugini 等;2002)和MgCl2作(Allemann等;1993)) 行动盐析试剂,CaCl2和MgCl2都能略微变更水相的pH值。图1H显示,当NaCl浓度 加添,两种药物的包封率开始神速加添,然后略微加添抵达平衡(p 这与McCarron等(2006)所报道的结果有所不同。这种包封率随NaCl浓度的变更或者是因为两种药物正在有机相中的散布不同所致。两种药物正在有机相中的散布如 上所述正在不同NaCl浓度下查究所得,结果见图5。两种药物正在有机相中的百分比 正在NaCl浓度正在150mM内,随NaCl浓度显著加添,是药物分子与PLGA分子彼此作用, 从而促使药物包入纳米粒中。而,当NaCl浓度超过150mM时,该百分比不再加添。 所以包封率的轻微加添或者是因为NaCl浓度正在300mM-600mM之间时粒径加添所 氯化钠浓度与有机相中药物占药物总投入量百分比的闭系图1I显示,两种药物的均匀粒径跟着水油体积比(W/O)加添而快速低浸(p 0。05)。这是因为乳化过程中,药物散布正在有机相中的含量低浸,同时当水油比例(W/O)加添正在溶剂蒸发过程中药物耗费加添。 超声时光加添导致两种药物的均匀包封率低浸(图1J),这是因为如上所述 的纳米粒粒径低浸。而超声功率或者对药物包封率无影响(图1K),由于粒径没 有变更。 有机溶解去除率加添,使药物包封率加添(图1L)。跟着有机溶解去除率的 加添,有机溶剂或者正在短时光内取出,减幼药物分散到水相总,低浸药物耗费, 从而加添包封率。 3。2 VV-PLGA-NPs的最佳工艺 遵循上述结果,为了得到更高的包封率,水相中的盐浓度和pH值差别为150mM 和7。4。为了简化造备过程,选择pH值为7。4的磷酸缓冲液(PBS)(300mM)代替 NaCl。验证最佳参数,VV-PLGA-NPs的造备如下:80mg的PLGA(75!25,15000), 54μ M的VCR和20mM的VRP溶解于1。5mL的丙酮-二氯甲烷混合溶剂(0。8/1,v/v), 组成有机相。有机相与3mL含有PVa205(2%, w/v)的pH7。4磷酸缓冲液正在冰浴中, 50W超声30s乳化。有机溶剂正在37减压蒸发。 3。3 最佳纳米粒配方的表征 优化后的VV-PLGA-NPs正在药物包裹方面有明显改善,VCR和VRP的包封率差别 为55。354。22%和69。475。34%(n=3)。包入纳米粒中的VCR和VRP的摩尔比为 1/500,该比例能抵达可观的耐药逆转效果。遵循VVPLGA-NPs的光子相干光谱 (PCS)显示,其粒径为107。47。35 nm(n=3)。多分散系数为0。0620。023 (n=3)显示粒径散布周围窄。纳米粒的三组光子相干光谱(PCS)结果没有显著 区别,说明造备过程重现性和坚固性好。透射电子显微镜(TEM)结果显示,纳 米粒的均匀直径为65nm,球形切表面光滑(图6)。由光子相干光谱(PCS)所得 VV-PLGA-NPs的粒径与电子显微镜(TEM)所得粒径不同或者是因为两种方法机造 不同。PCS和TEM差别基于散射(流体力学半径)和离子尺寸测定的衍射技术。由 PCS所得的VV-PLGA-NPs粒径是正在水溶液中举行,这种情况下,纳米粒高度水合, 所以该粒径为“水合粒径”,比确实粒径大。而正在TEM阳平造备中,VV-PLGA-NPs 浸于2%的磷钨酸中,统统自正在水和部分谁和谁被去除,这讲明,由TEM所得 VV-PLGA-NPs的粒径比确实粒径幼,VV-PLGA-NPs(pH7。4)带少量负电,zeta电 位为0。750。12mV 透射电子显微镜下的VV-PLGA-NPs,比例尺:100nm4。总结 本论文中,影响粒子尺寸和药物包封率的各种要素均被系统讨论。结果是, 可通过O/W 单乳化法,利用变更各种变量加添疏水性低分子量药物包入PLGA 米粒中。遵循最佳参数发明,通过结合O/W乳化溶剂挥发法与盐析法可得回拥有 良好性子的VV-PLGA-NPs。本查究显示了两种疏水性低分子量药物,硫酸长春新 碱(VCR)和盐酸维拉帕米(VRP),能同时包入 PLGA 纳米粒中,差别得到较高 的包封率,VCR 为55。354。22%,VRP 为69。475。34%,以及幼粒径越位110nm。 总结出,如何遵循科学准则,优化处方变量以控造粒径和纳米粒的药物包封率,可用于 乳化溶剂挥发法造备的任何疏水药物-多聚物系统。本系统调查讲述可促使更多载有疏水性低分子药物的PLGA 的发展。 利用O/W溶剂挥发法造备纳米粒,控造粒径和包封率造备的优化方法所涉及的科学原 所涉及原理相干造备变量 幼粒径 加添净剪应力 低浸水/油体积比 低浸粘度 加添乳化过程中的使用能量 低浸表面张力 最适PVA 浓度,加添丙酮/二氯甲烷体 积比,药剂学英语怎么说最佳水/油体积比,低浸PLGA 子量,低浸PLGA浓度,低浸PVA 水解 度(HD),低浸PVA 聚合度(PD),降 低水相盐浓度 加添坚固作用 加添PVA 浓度,加添有机溶剂去除率, 低浸PLGA 浓度 加添药物-聚合物彼此作用PLGA 中最优乳酸:羟基乙酸比,用于特 殊彼此作用的足够药物初始浓度 加添药物正在有机相的分散 加添水相中的盐浓度,最佳丙酮/二氯 甲烷体积比 阻滞有机溶剂挥发时药物的扩散 加添粒径,低浸有机溶剂的相对体积 延长扩散途径,减少扩散时光,提高扩 散阻力,低浸药物正在水中溶解度 加添PLGA 浓度,优化PLGA 分子量,增 加有机溶剂去除率,减幼药物正在水相中 溶解度, 致谢 本查究经费支持来自国家天然科学基金(No。 30472194)

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